Harry Potter and the Half-Blood Prince jest grą akcji opartą na sławnej powieści brytyjskiej pisarki J. K. Rowling o tym samym tytule (Harry Potter i Książę Półkrwi). Developerzy ściśle współpracowali również z twórcami filmowej adaptacji książki.

Akcja rozgrywa się w dobrze znanej potterowskim fanom Szkole Magii i Czarodziejstwa Hogwart. Po tym jak Korneliusz Knot zobaczył na własne oczy Voldermorta, Ministerstwo Magii przestało wątpić w jego powrót. Jak nietrudno zgadnąć, złego czarnoksiężnika może pokonać jedynie Harry Potter. W tym celu razem z Dumbledorem namawiają Horacego Slughorna - byłego nauczyciela Hogwartu do powrotu. Zostaje on nowym profesorem od mikstur. Wraz z nim Harry poznaje przeszłość swego oponenta - Toma Marvolo Riddle'a i tym samym lepiej przygotowuje się do nadchodzącej wojny. Jednocześnie jako, że nasi młodzi czarodzieje są już nastolatkami coraz bardziej komplikują się ich związki uczuciowe.