Hitman: Blood Money to gra akcji, w której główną postacią jest zawodowy morderca Agent 47.
Postać trafia w środek konfliktu pomiędzy dwiema tajnymi organizacjami. Grupa, dla której dotychczas pracowała (ICA), okazuje się słabsza, a jej pracownicy giną w serii zamachów. W pewnym momencie ginie bezpośredni zwierzchnik numeru 47, Diana. Przeczuwając, że sama może paść ofiarą ataku, postać ucieka do Ameryki i tam podejmuje kolejne zadania. Rozgrywka polega na wykonywaniu określonych zadań (zwykle zabójstw). Sposób wykonania zlecenia jest dowolny, każdy poziom można wiec ukończyć na wiele sposobów. Agent 47 za każde wykonane zadanie otrzymuje pieniądze, które można wydać na wiele sposobów, wpływających nie tylko na wyposażenie agenta (zakup broni czy wyposażenia), ale i na przebieg kolejnych misji. Należy przy tym zaznaczyć, że im dyskretniej (jak najmniej światków, śladów i zabitych, postronnych osób) zostało wykonane zadanie tym wyższe honorarium. Do dyspozycji gracza oddano wiele rodzajów broni oraz ich modyfikacji. Autorzy gry udostępnili również szeroki zestaw ruchów postaci, umożliwiających przykładowo branie zakładników i używanie ich jako żywej tarczy.