Akcja gry zaczyna się trzy lata po wydarzeniach, których świadkami byliśmy w pierwszej części. Przez ten czas obcy zadbali, by znaczna część naszej planety przeobraziła się w pole bitewne. Największe miasta świata, takie jak Rio de Janeiro, Londyn czy Tokio, stały się wyludnionymi ruinami, których ulicami władają sondy obcych, a niebo nad nimi patrolują masywne statki kosmiczne. Gracz zostaje rzucony w samo serce zrujnowanego Nowego Jorku, gdzie musi stawić czoło nie tylko potworom z innej planety, ale również wrogo nastawionym żołnierzom Crynet Ops Infantry!

Tym razem twórcy znacznie większy nacisk położyli na fabułę. Jej przebieg śledzimy nie tylko dzięki scenkom przerywnikowym, ale również poprzez konwersacje między postaciami oraz skanowanie zwłok. Ponadto w odsłanianiu sekretów scenariusza pomagają porzucone nagrania audio, na które regularnie natykamy się przemierzając zrujnowane dzielnice.