Akcja piątej części serii, toczy się w 2008 roku, w Afryce. Główny bohater gry - Chris Redfield odkrywa, że na kontynencie owym doszło do wynalezienia nowej, śmiercionośnej broni biologicznej o nazwie T-Virus. Udaje się na miejsce, aby powstrzymać rozprzestrzenianie się wirusa.

W odróżnieniu od poprzednich części serii, gracz obserwuje kontrolowaną postać tuż zza jej pleców, z perspektywy trzeciej osoby. Zmianie uległo również otoczenie i środowisko naturalne głównego bohatera - akcja nie toczy się już po zapadnięciu zmroku, lecz za dnia. Nie oznacza to jednak, że zmniejszona została dawka strachu dostarczana użytkownikowi. Potwory wciąż przerażają, wyskakując w najmniej oczekiwanych momentach i rzucając się na postać głównego bohatera.

W przetrwaniu, Chrisowi Radfieldowi z pewnością pomoże bogaty arsenał uzbrojenia, począwszy od noży, poprzez różnego rodzaju pistolety, granaty aż po karabiny maszynowe. Gra została wykonana w pełni trójwymiarowej grafice, a producenci dużą wagę przyłożyli do wykonania nawet najmniejszych detali.