W trakcie trwania rozgrywki gracz steruje postacią członka jednego z rywalizujących ze sobą gangów. Wspólnie z Johnnym Gatem oraz Shandie podejmuje on próbę utrzymania na powierzchni gangu Saints, którego potęga była tak wytrwale budowana w poprzednich odsłonach serii. Na przeszkodzie staje mu jednak międzynarodowy syndykat czyli zorganizowani gangsterzy, lubujący się w haraczach i wymuszeniach. Ponadto o władzę nad miastem rywalizują trzy nowe gangi, są to: Morning Star (zamaskowani zapaśnicy), The Deckers (komputerowcy piorący pieniądze i specjalizujący się we włamaniach) oraz STAG (grupa finansowana przez rząd, mająca na celu zniszczenie pozostałych frakcji). Sedno rozgrywki stanowią walki z przeciwnikami oraz prowadzenie pertraktacji.

Zabawa podzielona została na szereg misji. Wśród zadań, którym musi sprostać kierowany przez użytkownika bohater znalazły się: udział w szalonym japońskim programie rozrywkowym, kierowanie czołgiem, a także udział w przejażdżce po mieście w towarzystwie tygrysa. W niektórych zadaniach pojawia się możliwość wyboru jego zakończenia.
Autorzy Saints Row: The Third oddali do dyspozycji gracza dość pokaźny arsenał broni, strojów do przebrania, a także pojazdów. Środki zagłady oraz auta są podatne na ulepszanie, w czym specjalizują się warsztaty i zakłady. W miarę rozwoju wypadków bohater gry zdobywa doświadczenie, które symbolizuje poziom respektu.
Saints Row: The Third pozwala na prowadzenie zabawy w trybie gry wieloosobowej za pośrednictwem Internetu.