Grand Theft Auto IV to gra akcji, w której gracz kieruje postacią przestępcy. Fabuła programu ukazuje historię osobnika pochodzącego z Europy wschodniej Niko Bellica. Postać otrzymuje list od swojego kuzyna, który namawia ją do przybycia do Stanów Zjednoczonych. Po przybyciu okazuje się, że kuzyn wcale nie radzi sobie tak dobrze jak opisywał, a do tego wciąż popada w nowe kłopoty.

Bohater stopniowo poznaje siatkę przestępców, zyskując przy tym nowych potencjalnych pracodawców. Możne kontaktować się z nimi osobiście, bądź też za pośrednictwem telefonu. Akcja gry rozwija się różnie w zależności od podejmowanych przez gracza decyzji i kolejności wykonywanych zadań. Większość misji polega na dotarciu do określonego punktu miasta lub wykonaniu jakiejś czynności (przykładowo eliminacja wrogów czy kradzież jakiegoś przedmiotu). Postać może przy tym korzystać z rozmaitych rodzajów samochodów (często kradzionych) i motocykli.

Do walki służy spory arsenał broni. Miejscem rozgrywki jest rozbudowane miasto Liberty City (przypominające nieco Nowy Jork), które podzielono na 5 dzielnic: Broker, Algonquin, Dukes, Bohan i Alderney. Każda ulica ma przy tym własną nazwę.