Nioh pod wieloma względami przypomina słynną serię Ninja Gaiden, także opracowaną przez Team Ninja. W grze wcielamy się w wojownika, który przemierzając pełne niebezpieczeństw lokacje stara się eliminować napotkanych przeciwników. Sprawa jest o tyle skomplikowana, że oponenci najczęściej są dość mocni, likwidując protagonistę zaledwie kilkoma cisami. Bohater musi więc stosować uniki oraz bloki, bacznie obserwując zachowanie adwersarza i wyszukując momentu na kontratak.

Poza pomniejszymi przeciwnikami w Nioh znaleźć można także liczny bossów. Każdy jest wymagającym oponentem, a jedynym sposobem na zwycięstwo jest znalezienie słabych punktów pokraki i wyeksploatowanie ich.

Na szczęście do eksterminacji przeciwników w Nioh służy graczowi spory arsenał broni. Wszystkie jego elementy mają inne właściwości oraz możliwości. W łatwy sposób można więc dopasować oręż do własnych preferencji. Na potrzeby gry opracowano m.in. miecze oraz sztylety.