Prototype 2 to kontynuacja wydanej w 2009 roku gry zręcznościowej charakteryzującej się otwartym światem. Tym razem wcielamy się w nową postać - Jamesa Hellera, który w wyniku epidemii stracił żonę i dziecko. Według byłego żołnierza osobą odpowiedzialną za ten stan rzeczy jest bohater pierwszej części, Alex Mercer.

Ten, warto przypomnieć, był jednym z niewielu ludzi których zaraza – przy której gorączka krwotoczna z Zairu to małe piwko – zmieniła i dała moc świadomej zmiany własnego ciała przy zachowaniu jasności umysłu. Poczynania Mercera w pierwszej części spowodowały, że cały Manhattan został ogarnięty zarazą. Akcja drugiej części rozgrywa się czternaście miesięcy później.

Nowy Jork podzielono na strefy – zarażoną, przejściową i wolną od wirusa. Rozgrywka sprowadza się do eksploracji Nowego Jorku i śledzenia wątków związanych z zarazą. Nowe informacje uzyskujemy najczęściej poprzez korzystanie z charakterystycznej zdolności Jamesa – pochłaniania ludzi i przyjmowania ich postaci. Heller rozwija z czasem swoje umiejętności, przygotowując się na konfrontację z wrogiem, od którego zresztą otrzymał dostęp do mutagennych mocy.